Skip to content

Zmodyfikowany wektor ?-Retrovirus dla ciężkiego połączonego niedoboru odpornościowego związanego z X. AD 9

1 miesiąc ago

541 words

Kinetyka odzyskiwania liczby limfocytów T była podobna do kinetyki w poprzednich próbach, w których zastosowano wektory oparte na LTR. Przyszłe badania mogłyby porównać wyniki odzysku komórek T w pełnej kohorcie z liczbą otrzymujących alternatywne typy allogenicznych przeszczepów, aby określić, czy którekolwiek z tych podejść prowadzi do szybszego powrotu odporności. Analiza insercji wykazała poliklonalny profil integracji ze zmniejszoną liczbą klonów w pobliżu znanych protoonkogenów limfoidalnych i genów związanych z poważnymi zdarzeniami niepożądanymi w poprzednich próbach terapii genowej.13-16 Jednakże, ponieważ białaczka była obserwowana po medianie 33 miesięcy po terapii genowej w początkowym badaniu, brak białaczki należy uznać za wstępne ustalenie, ponieważ większość pacjentów uwzględnionych w analizie do tej pory obserwowano przez mniej niż 33 miesiące. Rozkład miejsc insercji w krążących komórkach T odzwierciedla złożenie początkowych miejsc insercji w transdukowanych komórkach CD34 + i selekcję in vivo. Jednakże, ponieważ użycie wektora SIN-?c nie miało poważnego wpływu na globalne asocjacje miejsc integracji, przedstawione tu wyniki porównawcze dla profilów miejsca integracji sugerują, że wzmacniacz wirusowy zawarty w wektorze MFG-?c wpływał na wszczepienie T komórki progenitorowe lub selekcja in vivo klonów komórek T zawierających insercje w pobliżu protoonkogenów.
Nasze obserwacje są zgodne z modelem, w którym integracja wektora MFG-?c zawierającego enhancer we wcześniejszych próbach zwiększyła ekspresję w określonych loci, powodując wzrost lub utrzymywanie się specyficznych klonów komórek. Kolejne dodatkowe wtórne zdarzenia genetyczne mogą prowadzić do białaczki, jak zauważono w poprzednich badaniach SCID-X1. 17-19,34,35 Możliwe są alternatywne wyjaśnienia. Początkowe ukierunkowanie na integrację może się różnić w długookresowych komórkach repopulacyjnych; nie można tego ocenić bezpośrednio, ponieważ komórki te są mniejszościowym składnikiem początkowo transdukowanego produktu komórkowego. Chociaż w pierwszym badaniu klinicznym w 18-30 miesięcy po transplantacji najczęściej stosowano zbrylanie, 29 grupowanie miejsc integracji u pacjentów w obecnym badaniu może nie być oczywiste w czasie obecnej analizy, nawet po 3 lata od wlewu komórek. Długoterminowa obserwacja wyjaśni, czy profile integracji opisane tutaj są rzeczywiście skorelowane z poprawą bezpieczeństwa pacjentów13.
Podsumowując, wektor retrowirusa SIN ? był kompatybilny z produkcją wektora o wysokim mianie w warunkach klinicznych, z ogólnie dobrą wydajnością transdukcji, prowadząc do ekspresji transgenu, która przywróciła odporność u większości pacjentów leczonych w tej próbie. W szczególności odkryliśmy, że zmodyfikowany wektor ?-retrowirusa zachowuje skuteczność w leczeniu SCID-X1 poprzez generowanie funkcjonalnego repertuaru poliklonalnych komórek T. Jeśli zostanie potwierdzone długoterminowe bezpieczeństwo, można rozważyć włączenie leczenia niskimi dawkami w celu zwiększenia prawdopodobieństwa trwałej rekonstrukcji limfocytów B i komórek NK.36,37 Nasze dane również przedstawiają porównanie miejsc integracji ? Wektory ekspresyjne z dodatkiem lub bez wzmacniacza U3 w innych identycznych próbach na ludziach będą miały charakter informacyjny w odniesieniu do danych dotyczących integracji z prób, w których stosuje się wektory lentiwirusowe.
Uwaga dodana w dowodzie: Podczas gdy ten artykuł był w trakcie produkcji, pacjentów obserwowano przez medianę 33 miesięcy (zakres od 16 do 43). U żadnego pacjenta nie wystąpiła białaczka (patrz Ryc. S4 w Dodatku Uzupełniającym).
[przypisy: stomart opole, danelczyk, jacek bilczyński z dziewczyną ]

0 thoughts on “Zmodyfikowany wektor ?-Retrovirus dla ciężkiego połączonego niedoboru odpornościowego związanego z X. AD 9”

Powiązane tematy z artykułem: danelczyk jacek bilczyński z dziewczyną stomart opole